今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)為何為“細(xì)胞”頒獎(jiǎng)？
來(lái)源： 紫牛新聞
2025-10-08 16:17:00
10月6日下午，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)科學(xué)家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和日本科學(xué)家坂口志文（Shimon Sakaguchi），他們“因其在外周免疫耐受領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)而獲獎(jiǎng)”。這也意味著，這一領(lǐng)域正迎來(lái)從科研走向臨床的關(guān)鍵階段。
外周免疫耐受與核心“管理者”：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞
如果將免疫系統(tǒng)比作身體里的“治安部隊(duì)”，那么它的核心使命就是準(zhǔn)確識(shí)別并清除“壞人”，如外來(lái)病毒細(xì)菌和內(nèi)部變異的癌細(xì)胞。江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科主任顧艷宏教授指出，免疫系統(tǒng)的精妙之處在于其強(qiáng)大的敵我識(shí)別能力。一旦誤將“自己人”當(dāng)作敵人攻擊，便會(huì)引發(fā)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。
人體的免疫耐受機(jī)制因此至關(guān)重要，按其形成時(shí)期可分為中樞免疫耐受與外周免疫耐受。顧艷宏教授解釋道，中樞免疫耐受是“第一道防線”。胸腺如同一個(gè)“新兵訓(xùn)練營(yíng)”，在胚胎發(fā)育期，未成熟的淋巴細(xì)胞在此經(jīng)歷篩選，那些容易攻擊自身組織的“沖動(dòng)細(xì)胞”會(huì)被提前淘汰，從而建立長(zhǎng)期、穩(wěn)定的免疫耐受。
然而，仍有部分自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞會(huì)逃逸至外周。這時(shí)，外周免疫耐受便作為關(guān)鍵的“補(bǔ)救機(jī)制”登場(chǎng)。它主要指在后天生活中，成熟的淋巴細(xì)胞在抗原劑量、類(lèi)型、個(gè)體生理狀態(tài)等多種因素影響下，對(duì)特定抗原（包括自身抗原）暫時(shí)“失活”，產(chǎn)生免疫耐受。這種耐受是可逆的，會(huì)隨著誘導(dǎo)因素的消失而恢復(fù)應(yīng)答。
在此機(jī)制中，日本科學(xué)家坂口志文將這種在外周的特殊免疫細(xì)胞命名為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”，簡(jiǎn)稱(chēng)Treg細(xì)胞，它們便扮演著外周免疫耐受中核心管理者的角色。顧艷宏教授形象地將其比喻為“免疫剎車(chē)”。它通過(guò)細(xì)胞接觸、分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）等多種方式，主動(dòng)抑制免疫反應(yīng)，維持外周耐受，防止自身免疫病的發(fā)生。而美國(guó)科學(xué)家弗雷德·拉姆斯德?tīng)柡同旣悺·布倫科進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，其功能依賴(lài)于一個(gè)關(guān)鍵基因Foxp3，該基因的發(fā)現(xiàn)作為免疫學(xué)領(lǐng)域的里程碑，揭示了Treg細(xì)胞發(fā)育和作用的核心機(jī)制。
也正因此，相關(guān)研究者獲得了2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的認(rèn)可。
重塑腫瘤治療前景：從“增強(qiáng)殺傷”到“解除抑制”
Treg細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)不僅深化了科學(xué)家們對(duì)免疫耐受的理解，也為腫瘤治療開(kāi)辟了充滿希望的新道路。顧艷宏教授指出，在腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞非?！吧朴趥窝b”，它會(huì)釋放信號(hào)，大量“策反”Treg細(xì)胞。這些被招募到腫瘤部位的Treg細(xì)胞會(huì)變得異?；钴S，強(qiáng)力抑制本應(yīng)攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞功能?！斑@就好比治安部隊(duì)被惡意分子牢牢踩住了剎車(chē)，只能眼睜睜看著癌細(xì)胞生長(zhǎng)擴(kuò)散，卻無(wú)法有效發(fā)動(dòng)攻擊。”研究表明，體內(nèi)Treg細(xì)胞比例過(guò)高，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制，會(huì)增加罹患肺癌、結(jié)直腸癌等癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。
在顧艷宏教授看來(lái)，基于此，腫瘤治療的思路正經(jīng)歷從“增強(qiáng)殺傷”到“解除壓制”的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變?！氨热缯f(shuō)目前科學(xué)家們正在研究精準(zhǔn)調(diào)控，如何能只在腫瘤的局部暫時(shí)的支開(kāi)或削弱那些被‘策反’的Treg細(xì)胞而不影響全身的免疫平衡。例如開(kāi)發(fā)能特異性靶向腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞的藥物。”
另一方面專(zhuān)家認(rèn)為，聯(lián)合治療有望事半功倍。將解除Treg細(xì)胞抑制的策略與現(xiàn)有的PD-1/PD-L1抑制劑等免疫療法、化療或靶向治療相結(jié)合，有望產(chǎn)生“1+1>2”的協(xié)同效果，也已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。
此外，在細(xì)胞療法方面，科學(xué)家們也嘗試從患者體內(nèi)提取免疫細(xì)胞，在體外進(jìn)行“教育”擴(kuò)增，甚至通過(guò)基因工程技術(shù)為其安裝“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，再回輸至患者體內(nèi)。這些經(jīng)過(guò)“特種訓(xùn)練”的細(xì)胞有望更有效地穿透腫瘤的免疫抑制屏障，精準(zhǔn)清除癌細(xì)胞。
修復(fù)免疫“剎車(chē)”，為攻克自身免疫病及移植排異帶來(lái)新突破
與此同時(shí)，該研究在自身免疫疾病及器官移植后排異反應(yīng)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用前景同樣令人期待。
南京鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任醫(yī)師王丹丹在接受采訪時(shí)指出，自身免疫疾病的發(fā)病與Treg細(xì)胞的缺乏或功能缺陷密切相關(guān)。她解釋道，Treg細(xì)胞通過(guò)抑制過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)來(lái)維持機(jī)體平衡。因此，未來(lái)有望通過(guò)增強(qiáng)外周免疫調(diào)控功能，治療多種自身免疫性疾病。
另一方面，器官移植后的排異反應(yīng)本質(zhì)上是免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活，而Treg細(xì)胞所具有的免疫抑制能力，有望為抗排異治療帶來(lái)更精準(zhǔn)、更安全的策略。
王丹丹主任進(jìn)一步介紹，南京鼓樓醫(yī)院長(zhǎng)期致力于自身免疫疾病的療效機(jī)制探索。其中一項(xiàng)關(guān)于“間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)免疫耐受治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡”的突破性研究，本質(zhì)上也是通過(guò)上調(diào)Treg細(xì)胞實(shí)現(xiàn)治療目的。“由于目前直接輸注Treg細(xì)胞的技術(shù)在大規(guī)模臨床應(yīng)用中仍受限，我們轉(zhuǎn)而通過(guò)間接技術(shù)提升Treg細(xì)胞水平，以達(dá)到治療目標(biāo)?！?/p>
她也強(qiáng)調(diào)，自身免疫疾病是一類(lèi)異質(zhì)性極強(qiáng)的疾病。雖然在部分疾病中Treg細(xì)胞確實(shí)表現(xiàn)為數(shù)量減少或功能下降，但在其他類(lèi)型中，Treg未必是主要致病因素。因此，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，個(gè)體化治療變得尤為重要。王丹丹表示，總的來(lái)說(shuō)，基于外周免疫耐受機(jī)制的研究，正在為自身免疫疾病和移植后排異反應(yīng)的治療，開(kāi)辟更具希望的前景。
揚(yáng)子晚報(bào)/紫牛新聞?dòng)浾?呂彥霖
校對(duì) 胡妍璐